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La bibliothèque Nanokinib

Nanokinib est une bibliothèque d'inhibiteurs de kinases, composée de petites molécules macrocycliques propriétaires créées par Oncodesign à partir de sa technologie Nanocyclix®.

La bibliothèque contient actuellement plus de 5 000 inhibiteurs de kinases divers profilés dans tout le kinome humain et dans les modèles ADMET précoces (eADMET). Les composés présentent une spécificité puissante pour un petit nombre de kinases. Des leads ont été découverts pour des kinases connues ainsi que pour des kinases inexplorées. Chaque composé de la bibliothèque Nanokinib a été conçu individuellement pour offrir une bonne pénétration cellulaire et des propriétés physico-chimiques intéressantes.

Nanokinib est une collection exclusive d’inhibiteurs de kinases puissants et sélectifs, parfaitement documentée. Elle se distingue des collections traditionnelles de kinases avec criblage à haut débit par plusieurs critères :

 

Profils « lead-like » :

Nanokinib n’est pas une collection de criblage à haut débit. De nombreuses molécules montrent une sélectivité étonnamment élevée lorsqu’elles sont testées sur le kinome. La réorganisation conformationnelle, une entropie et une enthalpie de complexation favorables, et la possibilité de créer des interactions supplémentaires avec moins de résidus demeurant sur le site actif des kinases, expliquent l’intérêt des profils de composés. Au cours de l’optimisation complémentaire des leads, des tendances fortes de RSA sont observées, le plus souvent liées à la puissance et à la sélectivité des kinases et à d’autres critères physico-chimiques.

 

Une diversité étendue et exhaustive

Les collections orientées kinases habituelles se fondent sur d’importantes modifications chimiques d’un ou d’un petit nombre de ce que l’on nomme « scaffolds » de kinase, et n’ont donc qu’une diversité modérée. Ces « scaffolds » de kinases se lient à la région d’articulation des sites actifs des kinases en imitant l’ATP, source naturelle du groupe de phosphates utilisé par les kinases pour la phosphorylation de leurs substrats. La bibliothèque Nanokinib d’Oncodesign offre une diversité bien plus élevée car elle repose sur plus de 50 « scaffolds » de kinases connues et inconnues, combinés avec un lot spécifique de plus de 300 « linkers » (pont cyclique des molécules finales qui forme l’anneau macrocyclique). C’est pourquoi Nanokinib nous permet de traiter les kinases dans différentes sous-familles du kinome, y compris les kinases inexplorées pour lesquelles il n’existe actuellement aucun inhibiteur.

 

Richesse d’informations

Le profilage intensif de la collection complète de Nanokinib permet de sélectionner et de valoriser très tôt les composés et les combinaisons scaffold-linker les plus intéressants. Les composés sont généralement profilés pour plus de 200 kinases dans les essais biochimiques. Ces panels de kinases comprennent notamment des formes mutantes pertinentes pour certaines maladies, qui ont permis d’identifier des composés ciblant spécifiquement ces formes mutantes par rapport à leur forme naturelle. Les composés de Nanokinib® sont profilés dans certains modèles ADMET in vitro précoces (eADMET). Sont mesurés la solubilité, l’inhibition de multiples isoformes de p450, la stabilité métabolique, la toxicité cardiaque par hERG et la génotoxicité par Ames2. Cet ensemble de données exhaustif est une composante essentielle de l’approche adoptée par Oncodesign au sein de sa plateforme de découverte.

 

Innovations et exclusivités

La conception d’une nouvelle série de composés Nanokinib débute avec le savoir-faire d’Oncodesign en matière de synthèse efficace des composés et d’optimisation accélérée des leads. Chaque molécule macrocyclique est conçue individuellement à partir d’une hypothèse spécifique. Au cours de ces cycles de conception, la diversité moléculaire est prise en compte, mais également des propriétés physicochimiques importantes et d’autres critères avancés (drug-likeness). L’un des objectifs premiers de la bibliothèque Nanokinib était son utilisation dans des paradigmes de criblage phénotypique ; aussi, une attention particulière a‑t-elle été accordée à la perméabilité cellulaire des composés.

 

Oncodesign a adopté un programme de protection de la propriété intellectuelle rigoureux pour sa bibliothèque de composés Nanokinib.

 

Propriétés « drug-like »

Nanokinib est une bibliothèque de composés fondée sur des connaissances : des conceptions itératives réutilisent les connaissances acquises dans les cycles d’optimisation de composés afin d’améliorer l’efficacité et d’accroître la valeur de la bibliothèque dans son ensemble. Oncodesign cible un certain nombre de scaffolds et de linkers de kinases essentiels dont on a découvert qu’ils aboutissaient à des composés particulièrement intéressants. Malgré leur nature macrocyclique, les molécules de la bibliothèque Nanokinib ont une structure simple puisqu’elles ne contiennent généralement pas de groupe chiral. Un haut niveau de puissance et de sélectivité est obtenu dans la structure macrocyclique centrale, pour un poids moléculaire compris entre 300 et 400. Cela contraste de manière importante avec les inhibiteurs de kinases puissants et spécifiques de « forme ouverte », dont les multiples fonctionnalités nécessaires pour accéder à des poches spécifiques distantes des kinases induisent un poids moléculaire proche de 600. Les composés de la bibliothèque Nanokinib ont des valeurs appropriées pour les paramètres de la « règle des 5 de Lipinski ». Enfin, des règles complémentaires ont été identifiées, spécialement applicables aux composés macrocycliques à petites molécules.

 

Generic build-up of Nanokinib® library

Structure générique de la bibliothèque Nanokinib

 

Des modes de liaison uniques

Les inhibiteurs de Nanokinib agissent comme des inhibiteurs de kinases de « type 1.5 » se liant à la fois à la région d’articulation de la kinase (hinge region) et à une zone spécifique de l’arrière de la poche de liaison de l’ATP. Ce mode de liaison est imposé par les contraintes macrocycliques des molécules et n’est pas accessible aux inhibiteurs de kinases conventionnels à « forme ouverte ». Les inhibiteurs équilibrent parfaitement pré-organisation conformationnelle et réduction de la flexibilité moléculaire, ce qui conduit à une entropie et une enthalpie favorables de la liaison et à la possibilité de créer de nouvelles interactions avec moins de résidus sur le site actif de la kinase. Certains composés ont des profils de résistance différents de ceux des inhibiteurs conventionnels, car ils ne perdent pas leurs affinités lors de la mutation du résidu « gatekeeper » dans certaines kinases. Nous préparerons prochainement un rapport sur un certain nombre d’études radiographiques de complexes inhibiteurs de kinases/ Nanokinib afin de démontrer les propriétés de liaison uniques de nos composés.

 

Approche de plate-forme chimique

L’association d’une bibliothèque propriétaire de petite taille mais diversifiée contenant des inhibiteurs de kinases puissants et sélectifs et du profilage de l’ensemble du kinome avec des critères eADMET est une prestation exclusive d’Oncodesign. Cette approche de plate‑forme chimique explore en détail un espace chimique distinct correspondant aux petits inhibiteurs de kinases macrocycliques basé sur des ensembles d’échafaudages et de lieurs prometteurs. Les résultats disponibles montrent que cette technique peut générer des leads extrêmement intéressants pour les kinases les plus pertinentes du kinome humain. En outre, les principaux enseignements peuvent être transférés d’un projet à l’autre pour accélérer l’optimisation des leads en tirant le meilleur parti des ressources disponibles.

 

Oncodesign propose des partenariats de découverte de médicaments et de biomarqueurs axés sur les inhibiteurs de kinases de nouvelle génération, en s’appuyant sur deux stratégies distinctes :

  • Accès précoce à de nouveaux inhibiteurs de Nanokinib
  • Application technologique dans laquelle les leads d’inhibiteur de kinase du partenaire sont le point de départ de la conception détaillée d’une sous-bibliothèque Nanokinib, exploitant les informations structurelles et/ou de RAS existantes