La technologie Nanocyclix®, une nouvelle génération d’inhibiteurs de kinases

Trois défis à relever pour l’inhibition de kinases

Les kinases jouent un rôle clé dans la régulation de la plupart des fonctions cellulaires, telles que la prolifération, la progression du cycle cellulaire, le métabolisme, la survie / apoptose, la réparation de l’ADN endommagé, la motilité et la réponse au micro-environnement. Le ciblage des kinases – une famille de plus de 500 protéines dans le génome humain qui régulent la signalisation cellulaire par le transfert d’un groupe phosphate de l’ATP à leur protéine de substrat – représente une opportunité majeure dans plus de 400 maladies.

1.

Les inhibiteurs doivent être très puissants pour concurrencer les concentrations élevées d’ATP dans les cellules. Les molécules qui bloquent le site actif dans les kinases doivent avoir des actives de l’ordre du nanomolaire.

2.

La spécificité est essentielle.
Les inhibiteurs doivent bloquer la kinase d’intérêt uniquement sans toucher les plus de 500 autres kinases
pour éviter les effets secondaires indésirables.

3.

La résolution des deux défis ci-contre tend à conduire à des molécules aux propriétés physico-chimiques qui se prêtent moins au développement de médicaments.
Les inhibiteurs doivent se trouver dans ce que l’on appelle un « espace médicamenteux ».

Nanocyclix® est notre solution de premier ordre pour relever ces défis. Elle représente un nouveau paradigme dans le domaine de l’inhibition des kinases. Depuis les années 2000, Nanocyclix® a été construit et exploré comme une technologie de chimie médicinale, une plateforme d’inhibiteurs de kinases de nouvelle génération et une nouvelle approche « basée sur des sondes » (« Probe-based ») pour la découverte de médicaments.

Découvrir Nanocyclix® parmi nos plateformes technologiques innovantes

Les défis à relever en résumé

  • PUISSANCE

    Nécessité d‘une forte puissance (nM ) pour concurrencer les niveaux d’ATP dans les cellules

  • SÉLECTIVITÉ

    Cibler une des 518 kinases du kinome humain.

  • POTENTIEL DU MÉDICAMENT
    • Faible MW
    • Propriétés physicochimiques attractives
    • Prévision des tendances SAR
    • Passage de la barrière barrière hémato-encéphalique si besoin
    • Faisabilité de la chimie
    • Capacité chimique de monter en échelle
    • Faible dosage chez l’humain
    • Profil de sécurité acceptable
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Une technologie de chimie médicinale

La technologie Nanocyclix® augmente la puissance et la spécificité de 1 000 fois pour une «signature» de kinases

Le principe de Nanocyclix® est simple : la macrocyclisation de fragments de liaison à la région « hinge » de la kinase est utilisée pour générer de petites molécules puissantes et sélectives avec un faible poids moléculaire et des propriétés physico-chimiques attractives. Le « linker » cyclique induit une forme tridimensionnelle rigide particulière à la molécule qui est complémentaire du site de liaison de l’ATP dans les kinases. L’ajustement presque parfait entre le site de liaison et la molécule explique à la fois la puissance et la sélectivité : des études calorimétriques ont montré qu’aucune pénalité entropique ne doit être payée lorsque l’inhibiteur se lie, contrairement aux composés linéaires. Ce mécanisme de reconnaissance de forme représente un nouveau paradigme pour les inhibiteurs de kinase de type 1, qui est largement exploité par la technologie Nanocyclix®. Nous avons plusieurs études de cas où une sélectivité très forte existe entre des kinases extrêmement proches.

Au fil des ans, nous avons développé notre savoir-faire pour optimiser davantage les «sondes» Nanocyclix en candidats-médicaments de haute qualité.

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